引用本文
孙可望, 刘娣, 潘风山, 韦燕燕, 候丹迪, 杨肖娥. 重金属暴露与乳腺癌发病的关系初探[J]. 浙江农业学报, 2017,29(8): 1353-1357.
SUN Kewang, LIU Di, PAN Fengshan, WEI Yanyan, HOU Dandi, YANG Xiao’e. Study on relationship between heavy metals exposure and breast cancer[J]. ACTA AGRICULTURAE ZHEJIANGENSIS, 2017,29(8): 1353-1357.
  
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重金属暴露与乳腺癌发病的关系初探
孙可望1, 刘娣2, 潘风山2, 韦燕燕2,3, 候丹迪2, 杨肖娥2,*
1.浙江省人民医院/杭州医学院附属人民医院 甲状腺乳腺外科,浙江 杭州310014
2.浙江大学 环境与资源学院/污染环境修复与生态健康教育部重点实验室,浙江 杭州 310058
3.广西大学 农学院/广西高校农业环境与农产品质量安全重点实验室(培育),广西 南宁 530004
*通信作者,杨肖娥,E-mail: xeyang@zju.edu.cn

作者简介:孙可望(1970—),女,浙江仙居人,硕士,主任医师,研究方向为甲状腺乳腺疾病。E-mail: sunkewangwk@hotmail.com

收稿日期: 2017-04-24
基金资助: 浙江省科技计划项目(2014C33240)
摘要

收集2012—2014年浙江省人民医院经病理确诊的新发女性原发性乳腺癌病例96例(病例组),以所在医院同期住院的乳腺良性疾病女性30例作为对照(对照组),采用ICP-MS检测血清和乳腺组织中重金属(镉、汞、砷、铬、铅)的含量。结果显示,病例组血清中镉、铬、砷和铅的检出水平显著( P<0.05)高于对照组,且组织样品中镉、铬、砷和铅的含量亦高于对照组。Logistic回归分析显示,血清中镉、铬、砷和铅的含量与乳腺癌发病发生存在关联,OR(比值比)值分别为12.364 (95%置信区间:3.405~44.889)、132(95%置信区间:14.257~1 222.1)、4.941(95%置信区间:1.521~16.047)和7.416(95%置信区间:0.326~9.980),表明环境中镉、铬、砷和铅的暴露与女性乳腺癌的发生可能有一定关联。

关键词: 乳腺癌; 重金属; 环境污染
中图分类号:X503.1 文献标志码:A 文章编号:1004-1524(2017)08-1353-05 doi: 10.3969/j.issn.1004-1524.2017.08.17
Study on relationship between heavy metals exposure and breast cancer
SUN Kewang1, LIU Di2, PAN Fengshan2, WEI Yanyan2,3, HOU Dandi2, YANG Xiao’e2,*
1. Department of Thyroid and Breast Surgery, Zhejiang Provincial People‘s Hospital/People‘s Hospital of Hangzhou Medical College, Hangzhou 310014, China;
2. Ministry of Education Key Laboratory of Environmental Remediation and Ecological Health/College of Environmental and Resource Sciences, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China
3. Guangxi Provincial Key Laboratory of Agricultural Environment and Agricultural Products Quality and Safety, College of Agriculture, Guangxi University, Nanning 530004,China
Abstract

To explore the relationship between heavy metals exposure and breast cancer, 96 newly diagnosed cases of breast cancer (cancer group) and 30 matched normal cases (control group) were adopted as study materials, and the contents of heavy metals (Cd, Hg, As, Cr, Pb) in serum and breast tissues were determined by inductively coupled plasma mass spectrometry (ICP-MS). It was shown that Cd, Cr, As and Pb contents in serum and breast tissues in the cancer group were significantly ( P<0.05) higher than those in the control group. Logistic regression analysis showed that Cd, Cr, As and Pb contents in the serum were associated with breast cancer risk. ORs of Cd, Cr, As and Pb were 12.364 (95%CI: 3.405-44.889), 132 (95%CI: 14.257-1 222.1), 4.941 (95%CI: 1.521-16.047) and 7.416 (95% CI: 0.326-9.980), respectively, indicating that exposure to environmental heavy metals such as Cd, Cr, As and Pb may be one of the risk factors for breast cancer.

Keyword: breast cancer; heavy metals; environmental pollution

乳腺癌是危害女性身心健康的主要恶性肿瘤之一。据统计, 我国女性乳腺癌的死亡率已经由1990— 1992年的3.53/10万上升至2004— 2005年的5.9/10万, 位居我国女性恶性肿瘤死亡率的第6位[1], 特别是在一些经济发达地区, 乳腺癌发病率已高居女性恶性肿瘤的第1位[2]。近15 a间, 我国城乡妇女乳腺癌发病与死亡的年龄调整率及绝对人数均呈明显上升趋势。由于危险因素、人口增长及老龄化的多重作用, 乳腺癌预计将是我国近年来发病率增长幅度最大的恶性肿瘤之一, 其预防与控制将成为未来我国肿瘤控制计划制定和实施的重点之一[3]。

已经发现的乳腺癌病例中90%~95%为散发性, 而真正家族性乳腺癌病例仅占5%~10%[4]。病因学研究认为, 73%的乳腺癌发病可归因于环境因素[5]。环境中存在着各种各样的污染物, 尤其是重金属类物质, 具有类似生物体内雌激素的性质, 可以扰乱人体的内分泌系统, 诱导肿瘤的发生[6]。一些研究发现, 五毒重金属(镉、铬、铅、砷和汞)与乳腺癌发病之间存在一定的关系[7, 8]。研究认为, 人群重金属接触主要来源于食物[9, 10]。重金属是目前我国农田中的主要污染物。据估计, 我国农田重金属污染面积高达2 000万hm2[11]。土壤中的重金属具有高残留、强持久、高富集放大的特点, 可通过食物链传递蓄积于人体, 引起人体内系统和生物活性的变化, 导致生化代谢紊乱, 诱发疾病, 甚至产生癌变[5]。

目前, 环境污染物与癌症的关系已经受到越来越多的科学工作者的关注。尽管国外对于人体重金属含量与乳腺癌发病的关系有一些报道, 但是诱发乳腺癌风险最大的重金属类型尚不明确。本研究拟通过对比检测乳腺癌患者和非乳腺癌人群血清和组织中镉(Cd)、铬(Cr)、铅(Pb)、砷(As)和汞(Hg)的含量, 探讨不同重金属暴露与乳腺癌发病风险的关系, 初步揭示诱发乳腺癌的重金属类型, 以期为系统阐明乳腺癌的病因和发病机理, 为乳腺癌发生的环境防治、健康质量标准制定等提供科学依据与技术支撑。

1 材料与方法
1.1 研究对象

病例组样本来自2012— 2014年在浙江省人民医院住院的新发女性乳腺癌患者(96例), 年龄在30~72岁之间, 所有病例均经病理学确诊, 并在浙江省内居住10 a以上。对照组样本选取与上述乳腺癌病例同期住院的乳腺良性病疾病女性(30例), 年龄在26~69岁之间。

1.2 样品采集

采集病例组及对照组的对象晨起空腹静脉血标本8 mL, 离心, 留取血清, -80 ℃保存待测。组织样品则选取乳腺癌肿瘤部位(乳腺癌组织)及其附近约4 cm处组织(癌旁组织)进行切取, 对照组样本取自乳腺良性疾病病人的手术区乳腺组织, 切取后液氮迅速冷冻, -80 ℃保存待测。

1.3 测定方法

取1 mL血清用于重金属含量测定。将血清放入特氟龙消解管中, 加入5 mL硝酸-过氧化氢(4 mL∶ 1 mL)。加热至完全消解后, 定容, 取样品溶液, 用电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS, 美国Agilent公司)测定样品中的镉、铬、铅、砷和汞含量[12]。

1.4 数据处理与分析

试验结果采用Sigma Plot 10.0作图, 利用SPSS 16.0软件进行方差分析。

2 结果与分析
2.1 血清中5种重金属含量比较

由表1可以看出, Cd、Cr、Hg、As、Pb在病例组和对照组的血清样品中均有检出, 病例组血清中Cd、Cr、Hg、As、Pb的中位暴露水平分别为22.00、156.61、38.97、11.93、69.10 ng· mL-1, 平均值水平分别为34.93、183.36、38.60、11.61、80.97 ng· mL-1, 除Hg外, 其他重金属在血清中的含量均显著(P< 0.05)高于对照组。无论是对照组还是病例组, 5种重金属的含量基本呈现Cr> Pb> Hg> Cd> As。

表1 病例组和对照组血清中重金属检出水平 Table 1 Detection levels of heavy metals in serum (ng· mL-1)
2.2 组织样品中5种重金属含量比较

由图1可以看出, 组织样品中Cd、Cr、Hg、As、Pb的平均含量基本呈现癌旁组织> 乳腺癌组织> 对照组织的趋势, 且5种重金属的含量高低依次为Cr> Pb> Cd> Hg≈ As。与对照组织相比, 癌旁组织中Cd、Cr、Hg、As、Pb的含量均显著(P< 0.05)增加, 分别是对照组织的3.36、3.64、2.20、2.62和7.75倍。

图1 病例组和对照组组织中重金属含量（柱上无相同字母的表示差异显著(P< 0.05)）Fig.1 Detection levels of heavy metals in tissues（Bars marked without same letters indicated significant difference at P< 0.05）

2.3 血清中重金属含量与乳腺癌发病的关系

依照四位数分组方法, 选取对照组样本血清中重金属含量的P75值, 将所有样本依血清中重金属含量分为高暴露组和低暴露组, Cd、Cr、Hg、As、Pb的分级标准分别为17.41、93.06、40.61、8.69、110.10 ng· mL-1。分别测算各重金属的OR值(比值比)。OR值是表示疾病与暴露之间关联强度的指标, 指暴露者的疾病危险性为非暴露者的多少倍。OR> 1说明疾病的危险度因暴露而增加, 与疾病之间为“ 正” 关联; OR< 1说明疾病的危险度因暴露而减少, 暴露与疾病之间为“ 负” 关联; OR=1说明疾病与暴露无关联。低暴露组的OR值均为1, 表明在此条件下, 乳腺癌的发生与血清中的重金属含量无关联; 但在高暴露条件下, Cd、As、Cr、Pb的OR值分别为12.364、4.941、132、7.416(表2), 且统计分析显示, 其关联性均具有统计学上的显著意义(P< 0.05)。高暴露条件下, 血清汞含量的OR值为0.430, 但统计分析显示, 其不具有显著意义。这些结果说明, 血清中高含量的Cd、Cr、As、Pb暴露与乳腺癌的发生存在一定的关联。

表2 重金属暴露水平与乳腺癌发病的关系 Table 2 Relationship between heavy metals in serum and breast cancer
3 讨论

近代农业生产过程中, 含重金属的化肥、有机肥、城市废弃物和农药的不合理施用以及污水灌溉等, 导致农业生产环境发生重金属的污染, 并经由食物链摄入成为人体重金属的主要来源, 其中, 以五毒重金属(Cd, Hg, As, Cr, Pb)为代表的环境毒性污染物对人体健康造成了严重危害, 成为可疑致癌物[7, 13, 14], 甚至一些重金属物质已被国际癌症研究机构列为人类致癌物。

Cd是人体的非必需元素。环境中的Cd可在生物体内富集, 并通过食物链传递进入人体危害人体健康。一些研究发现, 许多地区的作物中存在Cd超标的情况, 接触人群通过各种途径的摄入量也超过了世界卫生组织(WHO)的建议限量(57~71 μ g· d-1· 人-1), 一些地区的个体中甚至出现了由Cd污染引发的慢性病。Cr是人体内必需的微量元素之一, 它在维持人体健康方面起到关键作用, 然而过量的Cr同样危害人体健康, 且Cr在体内蓄积还具有致癌性。对瑞典近5.6万名绝经后妇女饮食习惯进行的评估证实, Cr摄入量最高组的女性比摄入量最低组的女性患乳腺癌的风险高21%。单质As无毒性, 只有As的化合物才有毒性, 目前砷化物在农药、杀虫剂等方面应用广泛。Pb是一种对人体有害的重金属元素, 在环境中具有持久性, 且对机体组织存在潜在的毒性。本研究中, Cd、Cr、As和Pb在病例组和对照组的血清和组织中均能检出, 但病例组中的含量均显著(P< 0.01)高于对照组(表1、图1), 这与前人的报道结果类似[15, 16, 17, 18]。此外, 本研究还显示, 血清中高暴露水平的Cd、Cr、As和Pb与乳腺癌发病存在一定的关联(表2)。这与Coyle等[17]对美国德克萨斯州妇女乳腺癌的研究结果以及在动物学上的部分研究结果相似[18, 19]。Hg是一种毒性很强的重金属元素, 对人体有着极大的危害。然而本研究未发现血清中汞水平与乳腺癌发病呈现显著关联(表2)。

重金属的乳腺癌致癌机制一方面可能与其会诱导体内活性氧的产生相关, 研究认为, 重金属可与抗氧化防御酶— — 谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)的巯基(-SH)结合, 而使其活力降低, 与还原型谷胱甘肽(GSH)结合, 则可使之氧化为氧化型谷胱甘肽(GSSG), 消耗机体GSH, 致使机体过氧化氢(H2O2)不能被及时消除, 而H2O2可抑制超氧化物歧化酶(SOD)活动, 从而诱导活性氧增多, 导致脂质过氧化, 造成组织损伤[19, 20, 21]; 另一方面还可能是因为Cd、Pb、Cr和As具有雌激素效应, 重金属可通过活化相关雌激素信号[22, 23], 与激素受体结合, 导致形成的物质结构发生变化, 并促进细胞异常增殖。

总体来看, 目前关于重金属与乳腺癌发病关系的研究中, 由于所选人群、研究分析方法、样本量及对照人群的差异, 研究结果并不一致, 且研究对象以外国人居多, 关于我国居民的研究较少, 且至今尚未能明确其关系。本研究只是针对浙江省乳腺癌患者, 从血清和组织样品中重金属含量角度入手, 对重金属暴露与乳腺癌发病的关系试作初步探索, 且样本量也相对有限, 后续还须扩大样本数量, 并结合患者过去的生活习惯和生活环境等方面进行深入、系统研究, 为通过土壤— 植物— 人体食物链途径制定环境健康标准提供理论依据。此外, 本研究组织样本检测结果显示, 5种重金属含量在人体组织中的含量分布基本呈现出癌旁组织> 乳腺癌组织> 对照组织的趋势, 这可能是由于肿瘤和乳腺组织的组分和结构不同所致, 具体原因也须进一步研究。

The authors have declared that no competing interests exist.

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